Als Vanessa aus dem Koma erwacht, ist die Vampir-Apokalypse in vollem Gange und ihr Überleben steht auf dem Spiel. Bald merkt sie, dass sie ungewöhnliche Kräfte besitzt.
Drei Jahre vor ihrem Erwachen lebt Vanessa noch als alleinerziehende Mutter in Seattle. Dann läuten ein Vulkanausbruch und eine Mordserie die Ankunft der Vampire ein.
Als ihre UV-Lichtquelle beschädigt wird, müssen Vanessa und Axel draußen Ersatz beschaffen. Flesh erzählt seinen ehemaligen Kameraden die Wahrheit über Vanessa.
Auf der Suche nach den Vermissten schleichen sich Vanessa und Mohamad aus dem Krankenhaus. Doc und Axel stellen fest, dass ein Selbstmord nicht das ist, was er scheint.
Nach ihrer Gefangennahme durch den Vampirchef Julius entdeckt Vanessa ein bekanntes Gesicht in seiner Schar. Neue Ankömmlinge im Krankenhaus entreißen Axel die Kontrolle.
Während Vanessa und Susan versuchen, Julius über unterirdische Tunnel zu entkommen, weitet sich die Spaltung zwischen zwei Gruppen von Überlebenden im Krankenhaus aus.
Feindliche Kräfte unter Julius und Dmitri treffen während einer Belagerung aufeinander. Die restlichen Überlebenden überlegen, das Krankenhaus endgültig zu verlassen.
Mohamad versucht, am Leben zu bleiben und die Überlebenden einzuholen, die Axel zu dessen ehemaligem Militärstützpunkt folgen. Doch die Basis ist verlassen.
Die Gruppe ist in einem unterirdischen Labor gefangen, wo sie einem wilden Vampir und tödlicher Strahlung gegenüberstehen. Mohamad freundet sich mit einem Mädchen an.
Nach einem schmerzlichen Verlust finden Vanessa und die Überlebenden Trost in Eden, einer scheinbar friedlichen menschlichen Gemeinde mit einem dunklen Geheimnis.
Die Überlebenden suchen Schutz in Susans einstigem Zuhause, wo sie eine entsetzliche Enthüllung über ein Gruppenmitglied erwartet. Julius ist Vanessa auf der Spur.
Auf ihrem Weg in ein von Vampiren beherrschtes Camp werden Vanessa und Mohamad von dem zunehmend gefährlichen Sam verfolgt. Julius und Dmitri treten sich gegenüber.
Enthüllungen, Verrat und Rückverwandlungen stehen an, als Vanessa von Dmitri gefangen genommen wird, dessen Herrschaft nicht so sicher ist, wie er meint.
Vanessas lang ersehntes Wiedersehen mit Dylan entspricht nicht ihren Hoffnungen. Dmitri kommt gerade noch mit seinem Leben davon. Doch andere haben nicht so viel Glück.
Mohamad rettet Vanessa und Dylan, die dann eine verhängnisvolle Begegnung mit Julius haben. Zwei Überlebende feiern ein Wiedersehen, sind jedoch nicht mehr die Alten.
Vanessas Versuche, Dylan am Leben zu erhalten, erfordern eine Reihe qualvoller Entscheidungen. Einige Jugendstraftäter werden von einem rätselhaften Vampir angegriffen.
Vanessa und Julius werden im Wald von einigen Überlebenden aus den Fängen der Hautabzieher gerettet. Sam nimmt Felix, einen der Straftäter, gefangen.
Sam massakriert aus Rachsucht ein ganzes Camp voller Kinder. Vanessa erklärt ihm daraufhin den Krieg, was eine grausame und blutige Konfrontation zur Folge hat.
Dmitri geht zum Äußersten, um seine Truppen neu zu formieren. Vanessas Visionen führen sie zu einer Militärbasis, wo sie mit Kindheitserinnerungen konfrontiert wird.
Dmitris Verbindung zu Vanessas Vergangenheit kommt ans Licht. Scab rekrutiert Truppen für seinen neuen Meister. Axels Rückkehr zur Normalität trotzt sogar dem Tod.
Auf der Suche nach Vanessa trifft ihre Gruppe auf eine Festung voller verdächtig freundlicher Polizisten. Flesh und Lucky suchen Mohamad, stoßen jedoch auf Dmitris Armee.
Während sich Axel und Scarlett vor den Schwestern verstecken, ist Dmitri Doc und Julius auf den Fersen. Scarletts einstige Ausbildung zur Vampirjägerin wird enthüllt.
Vanessa erwacht in einem entlegenen Berglabor, in dem ein geheimes Heilmittel für Vampirismus entwickelt wird. Die nächste Versuchsperson ist sie selbst.
Rückblenden enthüllen Sams traumatische Kindheit, während er einen menschlichen Gefangenen zwingt, Mohamad zu behandeln, der an seinen Verletzungen zu sterben droht.
Die zersplitterte Gruppe findet im Zufluchtsort Crooked Falls zusammen. Doch neue Verhaltensweisen der Ferals machen sie auf eine wachsende Gefahr aufmerksam.
Scarlett und eine Verbündete aus Crooked Falls gelangen in das Grab der Stammesältesten, doch Dmitri ist ihnen bei der Befreiung des Bösen bereits zwei Schritte voraus.
Vanessa und Scarlett erleiden einen Verlust, erlangen aber einen Treueeid des Ersten. Julius und die anderen werden von Harrison und dessen Truppen als Geiseln genommen.
Auf der Suche nach dem Totem führt der Erste Vanessa, Scarlett und Axel in eine verfallende ehemalige Nervenheilanstalt mit Verbindungen zur Familie Van Helsing.
Vanessa findet sich plötzlich im Leben ihrer Vorfahrin Lily Van Helsing im Hongkong der Kolonialära wieder. Dort trifft sie auf eine weitere Vampirälteste namens B'ah.
Als frischgebackene Daywalker müssen Ivory und Scab bei ihrer Rückkehr zur Schwesternschaft feststellen, dass diese in Trümmern liegt. Sam trainiert einen Schützling.
Doc, Jolene, Julius und Flesh gewöhnen sich an ihr neues Leben in Denver. Vanessa, Scarlett und Axel treffen auf der Suche nach dem zweiten Ältesten in San Francisco ein.
Die Denver-Truppe erfährt, welche Regeln in der Sicherheitszone gelten, und stößt auf schockierende Geheimnisse. Vanessa rüstet sich für ein Kräftemessen.
Mohamad kann sich dank einer Vision aus seiner unterirdischen Falle befreien. Axel führt eine Gruppe Überlebender nach Denver. Die Schwesternschaft wird zu Daywalkern.
Vanessa und Scarlett gelangen mithilfe einer Landkarte auf eine Insel, auf der der dritte Älteste begraben liegt. Doch die Identität ihres Zielsubjektes lässt sie zögern.
Um Doc zur Fortführung ihrer Forschung zu zwingen, wird Jolene von Beamten in Denver verhaftet. Axel führt seine Crew sicher in die Stadt, doch plötzlich greift Ivory an.
Vanessa sitzt in einer schaurigen Falle und erhält Besuch von den Geistern ihrer Vergangenheit, die sie zwingen, sich den düsteren Impulsen in ihrem Inneren zu stellen.
Axel kehrt in seine Heimatstadt zurück, wo er unter den Überlebenden im Kampf gegen Daywalker ein bekanntes Gesicht entdeckt. Sam begibt sich auf die Suche nach Mohamad.
Axel sieht Scarlett wieder, verliert jedoch im Kampf gegen die Daywalker sein Augenlicht. Also bitten sie einen rätselhaften Mann in der Wildnis um Hilfe.
Die Wege von Vanessa, Scarlett, Axel, Mohamad und Sam kreuzen sich bei einer grauenvollen Konfrontation zwischen Licht und Dunkelheit, die mehrere Todesopfer fordert.
Nach heftigen Verlusten flieht Vanessa mit Lily. Doc und Julius werden von Blak-Tek gefasst. Nach der Verwandlung in den vierten Ältesten schließt sich Sam dem Orakel an.
Beim Training merkt Julius, dass Hansens Tochter Violet versteckte Kräfte hat. Vanessa rettet eine Gruppe von Überlebenden unter der Führung der mutigen Teenagerin Jack.
Axel schließt ein Bündnis mit dem hippen Hedonisten Max, der in Wirklichkeit der brutale Aufseher des Gefangenenlagers ist, in dem Flesh und Jolene inhaftiert wurden.
Vanessa gelobt, ihre Kräfte nur für das Gute einzusetzen, doch Axel spürt sie auf. Sam möchte Michaela mithilfe des Orakels und der Schwestern wiederauferstehen lassen.
Hansen verrät Besuchern bei Blak-Tek – Sam, dem Orakel und Michaela – die Wahrheit über Violet. Axel schmiedet einen Plan, um Flesh aus Max' Gefängnis zu befreien.
Die Jagd auf Max, der aus Verzweiflung Phils Frau Jennifer und deren Sohn Owen entführt hat, führt Axel und Phil auf eine legendäre Reise in die Badlands.
Von einer gemeinsamen Blutlinie und geteilten Visionen geeint, rüsten sich Vanessa, Violet und Jack für eine Konfrontation mit Sam, dem Orakel und dem dunklen Fürsten.
Violet läuft auf der Flucht einer alten Bekanntschaft über den Weg. Das Orakel foltert Jack, um Informationen zu erhalten. Hansens geheime Vergangenheit wird enthüllt.
In einer erschütternden Rückblende wird enthüllt, dass sich Jack beim Ausbruch des Virus auf einem Schulausflug befand und somit nicht bei Violet und ihrem Vater war.
Nach ihrer Gefangennahme müssen Violet und Julius in einer Art Gladiatorenkampf mithilfe von Axel und Jack, die jüngst wiedervereint wurden, gegen Scab und Ivory kämpfen.
Violet, Julius und Axel fahren für die fehlenden Seiten aus dem Van-Helsing-Buch nach Fort Collins. Jack und Ivory platzen indes in eine Schwesternzeremonie hinein.
Dank Colonel Nicholson bekommt die Gruppe das Orakel zu fassen, jedoch rächt sich die Hexe an Hansen. Jack und Violet öffnen ein Portal zum Reich des dunklen Fürsten.
Axel und Julius begleiten Nicholson auf der Suche nach Doc zur rätselhaften Sunshine Unit. Im Reich des dunklen Fürsten plant Dracula ihre Rückkehr in die echte Welt.
Jack reist ins Transsylvanien des Mittelalters, wo Dracula seinen Ursprung fand. Dort versucht sie, die Entstehung des legendären Vampirs zu verhindern.
Jack findet heraus, dass Michaela Olivia wiederauferstehen lassen will und versucht Bathory, die damals noch kein Orakel war, davon zu überzeugen, sie aufzuhalten.
Während ihre Schwesternschaft Jagd auf Jack und Bathory macht, beschwört Michaela den dunklen Fürsten herauf, der Gräfin Olivias Gestalt annehmen soll.
Axel und Doc versorgen den schwer verletzten Julius. Violet und Ivory wollen die Soldaten davon überzeugen, dass Präsident Archer in Wirklichkeit der dunkle Fürst ist.
Violet, Ivory und weitere frühere Mitglieder der Schwesternschaft werden vom Venator, einem Jäger des dunklen Fürsten angegriffen, der das Amulett zurückholen will.
Axel und Julius stoßen auf Julius alte Flamme Nina. Die Begegnung zwingt Julius dazu, sich mit der bewegten Vergangenheit der beiden auseinanderzusetzen.
Violet und Ivory folgen Hinweisen, die Jack in der Vergangenheit hinterlassen hat, und begeben sich mit Axel und Julius zu einem verhängnisvollen Showdown in einer Gruft.
Auf der Flucht vor den Truppen des dunklen Fürsten begibt sich die Gruppe in eine alte Mine. Diese ist jedoch nicht so verlassen, wie sie ursprünglich angenommen hatten.
Vanessa kehrt zurück und nimmt Axel mit sich in das Reich des dunklen Fürsten. Dort hilft er ihr, ein Geheimnis zu entschlüsseln, das sie aus ihren Zwängen befreit.
Auf dem Weg nach Washington, D.C., stoßen Axel und Violet auf einen jungen Gefangenen, der seinen Vater – einen Vampir – beschützt.
Vanessa dringt in Ninas Gestalt in das Weiße Haus ein – sehr zur Verärgerung der eifersüchtigen Bathory. Auch Jack und Ivory erreichen die Hauptstadt.
Dank Jack und Vanessa ist Bathory wieder sie selbst, doch dem einstigen Orakel fällt das Menschsein schwer. Axel führt eine Mission zur Rettung des Vizepräsidenten an.
Im Serienfinale greift Vanessa mit ihren Töchtern Violet und Jack den dunklen Fürsten im Oval Office an. Axel und Ivory beschützen indes die neue Regierung.